Cuộc sống của cặp vợ chồng môi giới bất động sản tại Santa Clarita xoay quanh việc họ phải đối mặt với những thay đổi bất ngờ. Ban đầu, cuộc sống của họ vốn bình thường và ổn định. Tuy nhiên, mọi thứ đã thay đổi khi cô vợ bỗng dưng lột xác và trở thành một con quái vật ăn thịt người. Cuộc sống của cặp đôi từ đó trở nên hỗn loạn và kỳ lạ hơn bao giờ hết. Với sự chết chóc và tàn phá xảy ra không ngừng, cặp vợ chồng phải tìm cách giữ bí mật khỏi bạn bè, gia đình và hàng xóm. Họ buộc phải tìm hiểu về nguồn gốc của căn bệnh kỳ lạ này và cách kiểm soát nó để có thể tiếp tục sống sót. Mặc dù cuộc sống của họ đã trở thành một cuộc phiêu lưu kinh dị, nhưng không thiếu những tình huống hài hước trong việc điều chỉnh cho cuộc sống mới này. Cùng với sự xuất hiện của những nhân vật phụ đầy màu sắc và những tình tiết gây cười, Chuyện Ở Santa Clarita (Phần 1) hứa hẹn mang lại cho khán giả những tràng cười thú vị và những giây phút giải trí đáng nhớ.