Cô Maisel Kỳ Diệu (Phần 4) đưa khán giả trở về năm 1960, thời điểm mà sự thay đổi bắt đầu lan rộng. Midge, với khát vọng hoàn thiện kỹ năng diễn xuất của mình, quyết định tìm kiếm một hợp đồng biểu diễn tự do để thể hiện sự sáng tạo của mình. Tuy nhiên, cam kết của cô với nghề và những chuyến đi dày công tới các địa điểm biểu diễn đã dần tạo ra khoảng cách giữa Midge và gia đình cũng như bạn bè xung quanh.