Kamen Rider Build xoay quanh câu chuyện về Pandora Box, một hộp bí ẩn được tìm thấy trên sao Hỏa cách đây 10 năm. Sau khi xuất hiện, Pandora Box đã tạo ra Sky Wall, phân chia Nhật Bản thành Touto, Hokuto và Seito. Đồng thời, nó cũng gây ra sự xuất hiện của Smash - những sinh vật kỳ lạ được tạo ra từ con người thông qua các thí nghiệm của tổ chức FAUST.