Karakai Jouzu no Takagi-san 2 tiếp tục theo dõi cuộc đấu trí giữa Takagi và Nishikata khi cậu cố gắng tìm mọi cách để đánh bại cô bạn chuyên gia trêu ghẹo. Dù đã dành nhiều thời gian với Takagi, Nishikata vẫn phải đối mặt với sự khó khăn trong việc tìm ra một kế hoạch hoàn hảo. Mỗi chiến lược anh ta sử dụng để phá bĩnh điểm yếu của Takagi đều dường như không hiệu quả, khiến cho cuộc chơi trở thành một thử thách không ngừng giữa hai nhân vật chính.