Kẻ Chủ Mưu là câu chuyện xoay quanh cuộc sống của Đàm Cảnh Thiên, một nghiên cứu sinh ngành Độc học Côn trùng bị cuốn vào vụ án ly kỳ. Trong quá trình giúp cảnh sát phá án, anh đã phát triển tình cảm đặc biệt với bác sĩ pháp y Kim Linh và khám phá ra những bí ẩn về thân thế của mình. Dần dần, anh đã uncover kẻ đứng sau đã ẩn náu nhiều năm.