Những Cô Nàng Lắm Chiêu xoay quanh học sinh mới Cady Heron khi bước vào thế giới đầy cạm bẫy của nhóm The Plastics, do Regina George - ong chúa quỷ quyệt dẫn đầu. Khi Cady phải đối mặt với sự ganh ghét và âm mưu trong nhóm, cô không chỉ phải chiến đấu với Regina để bảo vệ tình yêu của mình mà còn học cách chấp nhận bản thân và tìm ra ý nghĩa thực sự của cuộc sống giữa rừng rậm khó khăn của trường trung học. Sự giúp đỡ từ Janis và Damian đã giúp Cady khám phá ra bí mật ẩn sau lớp vỏ bề ngoài hoàn hảo của The Plastics và từ đó, cô đã dần trưởng thành và tự tin hơn trong cuộc chiến sống giữa xã hội ác liệt này.