Tả Nhãn Quỷ Sự xoay quanh cuộc sống của Doãn Minh Nhai, một chàng trai bình thường nhưng lại được trời phú cho mắt Âm Dương đặc biệt. Với khả năng này, cậu có thể nhìn thấy ma quỷ và đã gặp được một đạo sĩ, từ đó gia nhập vào liên minh đạo pháp sư Bạch Vô Thường. Trở thành người Thủ Hộ, Doãn Minh Nhai có trách nhiệm bảo vệ nhân gian khỏi sự xâm lấn của các quỷ thần. Mặc dù mang trọng trách này, tính cách vui vẻ và hài hước của cậu không cho phép cậu làm việc nghiêm túc. Thậm chí, cậu tận dụng công việc để kiếm tiền buôn bán và thành lập một công ty riêng. Tuy nhiên, từ chính công ty này, Doãn Minh Nhai dần tìm được ý nghĩa và hướng đi trong cuộc sống của mình và nhận ra vai trò quan trọng của mình trong cuộc chiến chống lại ác quỷ.